Brown University-biologer har fundet et nyt molekyle i frugtfluer, der er nøglen til den informationsudveksling, der er nødvendig for at opbygge vinger ordentligt. De har også afsløret beviser for, at et analogt protein kan eksistere hos mennesker og kan være forbundet med problemer, såsom spalteleppe eller for tidlig æggesvigt.
PROVIDENCE, R.I. - Når de arbejder sammen om at danne kropsdele, kommunikerer celler i udviklingsorganismer som arbejdere på en byggeplads. Opdagelsen af et nyt signalmolekyle i fluer af Brown University-biologer hjælper ikke kun med at forklare, hvordan celler har mange langdistanceflyvninger, men giver også nye ledetråde til forskere, der studerer, hvordan menneskelig udvikling går galt, for eksempel i tilfælde af spalte og gane.
For al livets mangfoldighed anvender dyreceller kun et lille sæt proteiner til disse jobsite-signaler, der koordinerer konstruktion. Af den grund, sagde Kristi Wharton, lektor i molekylærbiologi, cellebiologi og biokemi, ved at studere disse proteiner og veje i frugtfluer kan biologer og læger forklare, hvordan udvikling og andre cellulære processer forekommer i en lang række væsner og væv.
Kristi Wharton studerer "glasbundsbåd" -proteiner, der tillader organismer at forme væv til vinger, hænder, organer og alt andet. Billedkredit: Mike Cohea / Brown University
”Vi er interesseret i, hvordan mønsteret på en hånd dannes, eller hvordan mønsteret på en vinge dannes,” sagde Wharton. ”Hvordan ved cellerne deres position i et udviklende væv?”
Hos mennesker er en nøglefamilie af signalmolekylerne, der overfører sådanne s, knoglemorfogene proteiner (BMP'er). I frugtfluer bærer de direkte analoge proteiner navnet "glasbundbåd" (Gbb), fordi en mutant form får larver til at fremstå tydelige i stedet for mælkehvid. Indtil videre har den konventionelle visdom været, at signalering stammer fra en flueform af BMP kendt som Gbb15.
”Tanken i længst tid er, at dette mindre protein er det eneste produkt, der er dannet og vigtigt for signalering,” sagde Wharton. ”Men vi fandt en anden form for dette signalmolekyle, som ikke tidligere var kendt.”
Wharton og den tidligere postdoktor Takuya Akiyama introducerer det nye molekyle, Gbb38, i den 3. april-udgave af tidsskriftet Science Signaling. Eksperimenter viste, at i væv, hvor det var rigeligt, især dele af vingen, viste Gbb38 sig ansvarlig for mere signalaktivitet end Gbb15, og syntes at være særlig vigtig for at bære signaler med lang afstand.
Mulige links til mennesker
Ud over fundene hos fluer fandt Akiyama, at mutationer i generne til fremstilling af BMP'er hos mennesker, der direkte afspejler den genetiske kode for fremstilling af Gbb38 i fluer, forekommer hos mennesker med spaltet læbe (med eller uden spalte gane) og reproduktionsforstyrrelser for tidligt ovariesvigt og vedvarende Mullerian duct syndrom. Med andre ord, en mutation, der afbryder Gbb38-produktion i fluer, er analog med mutationerne, der er forbundet med udviklingsforstyrrelser i forskellige væv hos mennesker.
Den genetiske analyse beviser ikke, at mutationer, der hindrer produktionen af et analogt signalprotein hos mennesker, ville være årsagen til disse sygdomme, sagde Wharton. Faktisk er en længerevarende BMP som Gbb38 endnu ikke blevet opdaget hos mennesker. Men den nye opdagelse antyder i det mindste behovet for forskning for at undersøge den forbindelse, måske først hos mus, sagde hun.
En anden potentiel fordel ved fundet, sagde hun, er, at det at finde en Gbb38-analog hos mennesker kunne forbedre den aktuelle anvendelse af BMP'er som terapeutiske midler til knoglereparation, rygmarvsfusioner og genopbygning af maxillofaciale knogledefekter.
”Hvis der faktisk er store former for humane BMP'er, hvilket antydes af de tre humane mutationer, kunne de være et meget nyttige alternativer til de korte BMP'er, fordi de store former er mere aktive med hensyn til signalering og har forskellige egenskaber in vivo, ”Sagde Wharton.
Opdagelse på vingen
I den nye artikel, hjulpet af et antistof leveret af anden forfatter Guillermo Marques fra University of Alabama, kunne Akiyama og Wharton opdage Gbb38, fordi de først spurgte, hvad der skete, da de afbrød oprettelsen af Gbb15. Da de gjorde det ved at mutere de genetiske instruktioner, der fortæller enzymer, hvor de skulle skære Gbb15 ud af et længere protein, bemærkede de, at signalaktiviteten kun blev mildt reduceret i stedet for helt forsvundet, som traditionel visdom ville have forudsagt.
Yderligere forskning viste, at der var et andet sted, hvor enzymer kunne skære for at fremstille et protein. Skæring på det sted gav det længere Gbb38-protein. Da de afbrød spaltningen i fluer, fandt forskerne, at signalering var betydeligt hindret. En total reduktion i signalerne kom fra at afbryde både Gbb15 og Gbb38.
I lokale områder med vingevev fandt Akiyama i mellemtiden, at afbrydelse af Gbb15 kun havde konsekvenser for signalering blandt naboceller. Under afbrydelse af Gbb38 efterlod den lokale signalering intakt, men skabte problemer markant længere væk.
”Det lille protein bevæger sig ikke meget langt over vævet,” sagde Wharton. ”Men vi fandt, at det store protein har en meget lang rækkevidde. Det kan give et svar på det langvarige spørgsmål om, hvad der regulerer rækkevidden af disse signalmolekyler. ”
Derfor kan udsigten for udviklingsbiologer faktisk være klarere i en større båd med glasbund.
National Institute of General Medical Sciences finansierede forskningen.