År med museforskning fører til opdagelse af, hvordan autofagi holder neurale stamceller klar til at erstatte beskadigede hjerne- og nerveceller.
Dybt inde i din hjerne ligger en legion stamceller klar til at blive nye hjerne- og nerveceller, når som helst og hvor du end har brug for dem. Mens de venter, holder de sig selv i en tilstand af evigvarende beredskab - klar til at blive en hvilken som helst type nervecelle, du muligvis har brug for, når dine celler bliver ældre eller bliver beskadiget.
Nu afslører ny forskning fra forskere ved University of Michigan Medical School, en vigtig måde, de gør dette på: gennem en type intern "fjederrensning", som begge rydder affald i cellerne og holder dem i deres stamcelle-tilstand.
I et papir, der er offentliggjort online i Nature Neuroscience, viser U-M-teamet, at et bestemt protein, kaldet FIP200, styrer denne rengøringsproces i neurale stamceller hos mus. Uden FIP200 lider disse afgørende stamceller skade af deres egne affaldsprodukter - og deres evne til at blive til andre typer celler mindskes.
Det er første gang, at denne cellulære selvrensende proces, kaldet autophagy, har vist sig at være vigtig for neurale stamceller.
Resultaterne kan hjælpe med at forklare, hvorfor aldrende hjerner og nervesystemer er mere tilbøjelige til sygdom eller permanent skade, da en aftagende hastighed af selvrensende autofagi hæmmer kroppens evne til at indsætte stamceller for at erstatte beskadigede eller syge celler. Hvis resultaterne oversættes fra mus til mennesker, kunne forskningen åbne nye veje til forebyggelse eller behandling af neurologiske tilstande.
Mand på bærbar computer. Kredit: Shutterstock / ollyy
I en relateret gennemgangsartikel, der netop er offentliggjort online i tidsskriftet Autophagy, diskuterer den førende U-M-videnskabsmand og kolleger fra hele verden det voksende bevis for, at autofagi er afgørende for mange typer vævstamceller og embryonale stamceller samt kræftstamceller.
Efterhånden som stamcellebaserede behandlinger fortsætter med at udvikle sig, siger forfatterne, vil det blive mere og mere vigtigt at forstå autofagiens rolle i at bevare stamcellernes sundhed og evne til at blive forskellige typer celler.
"Processen med at generere nye neuroner fra neurale stamceller, og vigtigheden af denne proces, er temmelig godt forstået, men mekanismen på molekylært niveau har ikke været klar," siger Jun-Lin Guan, Ph.D., senior forfatter af FIP200-papiret og den organiserende forfatter af artiklen om autophagy og stamceller. "Her viser vi, at autofagi er afgørende for vedligeholdelse af neurale stamceller og differentiering, og viser den mekanisme, hvormed det sker."
Gennem autophagy, siger han, kan neurale stamceller regulere niveauer af reaktive iltarter - nogle gange kendt som frie radikaler - der kan opbygges i miljøet med lavt ilt i hjerneområderne, hvor neurale stamceller bor. Unormalt højere niveauer af ROS kan forårsage, at neurale stamceller begynder at differentiere.
Guan er professor i molekylær medicin og genetik afdelingen i U-M afdelingen for intern medicin og i afdelingen for celle- og udviklingsbiologi.
En lang vej til opdagelse
Den nye opdagelse, der blev gjort efter 15 års forskning med finansiering fra National Institutes of Health, viser betydningen af investeringer i laboratorievidenskab - og serendipitys rolle i forskningen.
Guan har undersøgt rollen som FIP200 - hvis fulde navn er fokal adhæsionskinase-familieinteraktivt protein på 200 kD - i cellulærbiologi i mere end et årti. Selvom han og hans team vidste, at det var vigtigt for mobilaktivitet, havde de ikke en særlig sygdomsforbindelse i tankerne. Sammen med kolleger i Japan demonstrerede de, hvor vigtigt det er for autofagi - en proces, hvis betydning for sygdomsforskning fortsætter med at vokse, når forskere lærer mere om det.
En del af grunden til, at autophagy er så vigtig for neurale stamceller, er, at den forhindrer ophobning af “fri radikale” reaktive iltarter (ROS). Uden FIP200 faldt antallet af neurale stamceller i musenes hjerner (anden søjle). Når mus, der manglede FIP200, modtog et antioxidantlægemiddel, gik deres neurale stamcelleniveauer tilbage til næsten normale (tredje kolonne sammenlignet med første kolonne). Nogle mus reagerede ikke på lægemidlet (fjerde søjle).
For flere år siden snuble Guans team om antydninger om, at FIP200 muligvis er vigtig i neurale stamceller, når man studerer et helt andet fænomen. De brugte FIP200-mindre mus som sammenligning i en undersøgelse, da en observant postdoktorisk mand bemærkede, at musene oplevede hurtig krympning af hjerneområderne, hvor neurale stamceller bor.
”Den virkning var mere interessant end hvad vi egentlig havde til hensigt at studere,” siger Guan, da den antydede, at uden FIP200 var der noget, der forårsager skade på hjemmet til neurale stamceller, der normalt erstatter nerveceller under skade eller aldring.
I 2010 arbejdede de sammen med andre U-M-forskere for at vise FIP200's betydning for en anden type stamcelle, dem, der genererer blodlegemer. I dette tilfælde fører det til at øge genet, der koder for FIP200, en øget proliferation og ultimativ udtømning af sådanne celler, kaldet hæmatopoietiske stamceller.
Men med neurale stamceller rapporterer de i det nye papir, at sletning af FIP200-genet førte til, at neurale stamceller døde og ROS-niveauer steg. Kun ved at give musene den antioxidante n-acetylcystein kunne forskerne modvirke virkningerne.
”Det er klart, at autophagy vil være vigtig i forskellige typer stamceller,” siger Guan og peger på det nye papir i Autophagy, der fastlægger, hvad der i øjeblikket er kendt om processen i hæmatopoietisk, neural, kræft, hjerte og mesenchymal (knogler og bindevæv) stamceller.
Guans egen forskning undersøger nu nedstrøms effekter af defekter i neurale stamcelle-autofagi - for eksempel hvordan kommunikation mellem neurale stamceller og deres nicher lider. Holdet ser også på rollen som autophagy i stamceller fra brystkræft på grund af spændende fund om virkningen af FIP200-sletning på aktiviteten af p53-tumorundertrykkelsesgenet, hvilket er vigtigt i bryst og andre kræftformer. Derudover vil de undersøge betydningen af p53 og p62, en anden nøgleproteinkomponent til autofagi, for selvfornyelse og differentiering af neurale stamceller i relation til FIP200.
Via University of Michigan